Die DNA-Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) führt zu einer neuen Welle von Diagnosetests für Krebs. Die Detailgenauigkeit der NGS-Tools hilft Forschern, wichtige Verbindungen zwischen der Biologie von Tumoren und der erfolgreichen Behandlung von Krebs herzustellen. Krebs ist eine dynamische und schwer fassbare Krankheit.

Ihr genetisches Profil verändert sich im Laufe der Zeit, manchmal auch als Reaktion auf eine Therapie. Daher müssen Tumore regelmäßig auf molekulare Veränderungen überwacht werden.

In der Vergangenheit waren Gewebebiopsien der Standard der Behandlung, doch sie sind invasiv und aufgrund der Lage des Tumors oder der Metastasierung oft nicht erfolgreich oder zuverlässig. Inzwischen sind die Kosten für die Sequenzierung so weit gesunken, dass Kliniker die Entwicklung von fortgeschrittenem Tumorgewebe im Laufe der Zeit nichtinvasiv durch die Entnahme und Untersuchung von Blut verfolgen können: eine Flüssigbiopsie.

Mit Flüssigbiopsien suchen Kliniker nach Spuren von Tumor-DNA (ctDNA), die im Blutkreislauf zirkulieren und die, wenn sie sequenziert sind, die Behandlungsentscheidungen beeinflussen können. Flüssigbiopsien, die sich noch in der Entwicklung befinden, werden nicht nur auf die Erkennung von Krebs im Frühstadium, sondern auch auf die Überwachung von Patienten in Remission abgestimmt sein.

Krebs ist leichter zu behandeln, wenn er früh entdeckt wird, aber die Sequenzierung, die für Tumore im Frühstadium erforderlich ist, ist intensiver und kostspieliger als die in späteren Stadien. Die Rückfallquoten sind bei den meisten Krebsarten erschreckend, bei einigen Tumoren wie Gliomen sogar unvermeidlich.

Flüssigbiopsien zur Krebserkennung könnten das jährliche Sequenziervolumen um das 40-fache erhöhen

Nach unseren Schätzungen würde die Menge der erzeugten genetischen Daten um das 40-fache ansteigen, wenn nur die Patienten mit einem Risiko für ein Krebsrezidiv jährlich sequenziert würden - eine Menge, die der Menge entspricht, die erwartet wird, wenn im Jahr 2023 weltweit 100 Millionen ganze menschliche Genome sequenziert werden, wie unten dargestellt.

Das Screening des Körpers auf Krebs beinhaltet eine gezielte Form von NGS, die sich auf eine Untergruppe von krebsverursachenden Genen, auch Onkogene genannt, konzentriert, die mutieren und Tumore verursachen können. Derzeit gibt es mehr als 6 Millionen onkogene Mutationen in einer Region, die nur 2 % des menschlichen Genoms entspricht. Unternehmen, die Flüssigbiopsien für einzelne Krebsindikationen entwickelt haben, wie Guardant Health (GH), konzentrieren sich auf noch kleinere Regionen.

Der Flüssigbiopsietest von Guardant für fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs beispielsweise konzentriert sich auf Mutationen, die 78.000 Basenpaare der DNA umfassen - das entspricht nur 0,0025 % des menschlichen Genoms.

Obwohl diese Zielregionen klein sind, sequenzieren Kliniker die DNA so oft, dass die Datengenerierung diejenige eines ganzen menschlichen Genoms übersteigen kann. Tumorzellen geben ctDNA in außerordentlich geringen Mengen in den Blutkreislauf ab. Bei den meisten NGS-Diagnosen wird die DNA in kleine Fragmente zerlegt und mehrfach sequenziert, um die Wahrscheinlichkeit von Zufallsfehlern zu verringern. Diese Mehrfachsequenzierung oder Sequenzabdeckung kann sehr unterschiedlich sein.

Bei Krebspatienten kann das Verhältnis von ctDNA zu gesunder DNA unter eins zu hundert fallen. Um diese geringe Menge an ctDNA im Blut nachweisen zu können, muss das Signal des Tumors verstärkt werden. GH gibt für Lungenkrebs einen 8.000-fachen Abdeckungswert für Flüssigbiopsien an, was bedeutet, dass das genetische Ziel vor der Analyse 8.000 Mal gelesen wird.

Bei Flüssigbiopsien für alle Krebsarten hat Grail einen Abdeckungswert von 60.000x angegeben. Folglich kann eine einzige Flüssigbiopsie zur Überwachung eines Krebsrezidivs eine Sequenzierungsintensität aufweisen, die der Kartierung von 40 ganzen menschlichen Genomen entspricht.

Allein zur Überwachung des Wiederauftretens von Krebs könnten Flüssigbiopsien der Grund dafür sein, dass das NGS-Volumen von 2,4 Millionen im Jahr 2018 auf 100 Millionen Genom-Äquivalente pro Jahr ansteigt und die Kosten bis 2023 in Richtung der von Wrights Law vorhergesagten 100 Dollar pro Genom gedrückt werden.


5 29 17